Clifford Büyük Kırmızı Köpek, kendisine hediye edilen köpek ile maceraya atılan küçük bir kızın hikayesini konu ediyor. Orta okul öğrencisi olan Emily Ezilabeth'in hayatı, büyülü bir hayvan kurtarıcısı ile tanışmasıyla bambaşka bir hal alır. Hayvan kurtarıcısı Emily'ye en yakın aradaşı olacak olan küçük kırmızı bir köpek yavrusu hediye eder. Ancak Emily'nin bilmediği şey, dostunun kısa bir süre sonra on etrelik dev bir köpek haline geleceğidir. Emily'nin annesi iş için evden uzakta olduğu sırada o, devasa büyüklükteki köpeği ve eğlenceli amcası Casey, New York'ta heyecan dolu bir maceraya atılır.